Plácido Domingo nació en la calle de Ibiza de Madrid, España, hijo de los cantantes de zarzuela Plácido Domingo y Josefa Pepita Embil Echániz. Es conocido en su familia como "El Granado", por cantar desde muy pequeño la canción Granada de Agustín Lara. En 1949 su familia se trasladó a la Ciudad de México para trabajar en teatro musical y pronto destacó en las lecciones de piano, para luego estudiar en la Escuela Nacional de Artes y en el Conservatorio Nacional de Música de la capital mexicana, estudiando piano y dirección de orquesta. Allí fue donde conoció y se casó en 1957 con la pianista Ana María Guerra Cué, con quien tuvo a su primogénito, José Plácido Domingo Guerra, nacido el 16 de junio de 1958. El matrimonio no duró.

Fue arreglista e hizo los coros de los músicos de rock and roll Enrique Guzmán y César Costa, en su banda Los Black Jeans (1958).

En el 1962 se casó con la soprano veracruzana Marta Ornelas, a quien conoció estando en el conservatorio.

Comenzó como barítono. Debutó en escena el 12 de mayo de 1959 en el teatro Degollado, de Guadalajara, México, como Pascual, en Marina. Le siguió el papel de Borsa en Rigoletto, Padre Confesor en Diálogos de carmelitas, y otros. Más tarde debutó como tenor interpretando a Alfredo (La Traviata) en la Ciudad de Monterrey en el Teatro María Teresa Montoya en (1959). Posteriormente, siguió interpretando zarzuela con sus padres.

En 1962 se unió a la Ópera de Tel Aviv, Ópera Nacional de Israel, en la cual nacería su fama. Pasó allí dos años y medio; cantó en 280 representaciones.

Después de dejar Israel, la esposa de Plácido Domingo abandonó su carrera como cantante, para dedicarse al cuidado de sus hijos: Plácido, Jr. (nacido en 1965) y Álvaro (nacido en 1968). Posteriormente, se ha dedicado a la dirección de escena.

Para la Copa del Mundo España 1982, grabó el Tema Oficial de dicha Copa FIFA de Fútbol.

El 19 de septiembre de 1985, el mayor terremoto en la historia de México que devastó parte de la capital, sobre todo, en la zona del Centro Histórico y algunos barrios o colonias cercanas, fallecieron su tía, su tío, un sobrino y el joven hijo de su sobrino, al caerse el bloque de apartamentos Edificio Nuevo León en el complejo urbanístico de Tlatelolco. El propio Plácido Domingo intervino en las labores de rescate. A lo largo del año siguiente, dio conciertos benéficos para las víctimas. Uno de los más importantes fue el 23 de agosto de 1986, "Placido y sus Amigos" en el Amphitheater de los Ángeles, Donde participó Frank Sinatra,Julie Andrews,John Denver y el grupo Pandora de México. Y publicó un álbum de uno de tales eventos.

El 21 de agosto de 2007, en reconocimiento a su labor artística y a su aporte a las víctimas del terremoto de 1985, el artista fue homenajeado en la capital mexicana con una estatua en su honor, fundida a partir de llaves donadas por la población. La pieza, obra de la escultora Alejandra Zúñiga, mide dos metros, pesa cerca de trescientos kilogramos y forma parte del proyecto 'Grandes valores'. En adición a sus actos altruístas, Plácido Domingo ha regalado casas a familias sin recursos en México, sobre todo por los daños del huracán Paulina en Guerrero. La constructora diseñó y "bautizó" con su nombre a un modelo de casa, llamada "Plácido", de las cuales se construyeron miles.

El 18 de diciembre de 2009, fue declarado Huésped distinguido de la Ciudad de México por parte del jefe de gobierno capitalino Marcelo Ebrard.

El 13 de septiembre de 2010, la LIX legislatura del honorable Congreso del Estado de Guerrero le entregó la presea Sentimientos de la Nación, máxima conderación que otorga el Congreso del Estado a personalidades distinguidas, dentro del marco del Primer Congreso de Anáhuac o Congreso de Chilpancingo. Plácido Domingo se hizo acreedor de esta medalla por su gran labor altruista en los desastres naturales como el Terremoto de 1985 en la ciudad de México y el Huracán Paulina en el puerto de Acapulco; en estos dos desastres el tenor donó sus ganancias de todo un año. Debido a que el tenor se encontraba en Los Ángeles, quien recibió esta medalla fue su hijo José Plácido Domingo Guerra, la tarde-noche del 13 de septiembre de 2010, en la catedral de la Asunción de María, en Chilpancingo, Guerrero.

El 21 de enero de 2011, día de su 70 cumpleaños, fue homenajeado con una función de gala en el Teatro Real de Madrid, a la que asistieron, entre otras personalidades, la reina Sofía, que acompañó al tenor en el palco real. Ese mismo mes había estrenado en el coliseo madrileño la representación de Ifigenia en Táuride, de Gluck.